Novi standard u lečenju primarnih malignih tumora centralnog nervnog sistema

Učestalost glioblastoma obično iznosi 5 slučajeva na 100 000 stanovnika, što bi za zemlju kao što je Srbija iznosilo oko 400 pacijenata godišnje. Ovaj oblik tumora se može javiti u svim uzrasnim grupama, ali je češći nakon 50. godine života. Na žalost, poslednjih godina smo svedoci pojave glioblastoma kod dece do 16 godina starosti i mlađih osoba. Uočen je trend porasta učestalosti pojave glibolastoma u svim zemljama iz godine u godinu koji se ne može objasniti samo boljim mogućnostima dijagnostike kao što su kompjuterizovana tomografija(CT) i nuklearna magnetna rezonanca (NMR).

Pojava simptoma obično zavisi od lokalizacije tumora i najčešće se manifestuje razvojem neuroloških poremećaja, kao što su slabost pokretača očnih jabučica, slabost mišića ruke ili noge ili i ruke i noge, problemi sa govorom, promene u ponašanju. Ne retko se, međutim, glioblastom manifestuje tek u kasnoj fazi, kada svojom veličinom već dovede do porasta pritiska u glavi (razvoj intrakranijalne hipertenzije). U ovim slučajevima bolesnici obično imaju uporne glavobolje praćene najčešće jutarnjim povraćanjima, usporenošću u obavljanju svakodnevnih obaveza i pospanošću. U slučaju da se dijagnoza ne postavi na vreme ili da dođe do krvavljenja u tumoru obično dolazi do poremećaja stanja svesti do kome.

Dijagnoza se postavlja ili CT ili NMR pregledom mozga. Izgled glioblastoma i na skeneru i na magnetnoj rezonanci je obično prepoznatljiv, neujednačenog izgleda sa zonama u kojima se vidi propadanje tkiva i sa zonama u kojima postoji prebojavanje nakon davanja kontrasta. SLIKA 1. Tumor je u najvećem broju slučajeva praćen izraženim lokalnim ili otokom cele velikomoždane hemisfere u kojoj se nalazi. SLIKA 2. Retko kada se viđa u predelu malog mozga i moždanog stabla, mada se može pojaviti i u njima. U oko 3% slučajeva glioblastom je multicentričan što znači da se istovremeno javlja na više mesta u mozgu.

Osnovni načini lečenja glioblastoma su operacija (kada je to moguće uraditi), zračna ili radioterapija i medikamentozna ili hemioterapija. Operacija nije izvodljiva kada je tumor lokalizovan u žuljevitom telu (struktura mozga koja povezuje velikomoždane hemisfere), posebno u njegovom prednjem i zadnjem delu. Operacija u ovoj regiji dovodi do razvoja mutizma kod pacijenta, što znači da on gubi mogućnost istovremenog funkcionisanja obe velikomoždane hemisfere. Klinička slika kod ovih bolesnika odgovara vegetirajućem stanju uz odsustvo bilo kakve voljne aktivnosti. Zato se u ovakvim slučajevima obično preporučuje samo biopsija, ako to opšte stanje pacijenta dozvoljava.

Prognoza multiformnih glioblastoma je u celini loša. Srednje preživljavanje glioblastoma ukoliko se samo uradi hirurška intervencija iznosi svega oko 4 meseca. Radioterapija (u dozi od ukupno 55 do 60Gy) produžava život ovih bolesnika za dodatnih 8 do 9 meseci. Upotreba medikamenata kao što su preparati nitrozureje (CCNU ili BCNU) dodatno produžava preživljavanje. Srednje preživljavanje uz svu navedenu terapiju iznosi 10 do 12 meseci, s tim što dve godine preživljava samo oko 10% pacijenata.

Osnovni problem lečenja glioblastoma se sastoji u tome da se u moždanom tkivu, u okolini same tumorske mase nalaze skupovi malignih ćelija mikroskopske veličine, koji prorastaju okolno moždano tkivo i koji obično zaostaju nakon vađenja tumora. Cilj radio i hemioterapije i jeste u tome da se unište ove grupe ćelija i tako odloži na što duže vreme pojava neminovnog recidiva, odnosno ponovnog rasta tumora.

Dugo godina u terapiji i prognozi glioblastoma nije bilo bitnijeg napretka. U hemioterapiji su se jedini efikasni pokazali CCNU i BCNU, kao i kombinacija CCNU sa prokarbazinom i vinkristinom (tzv. PCV protokol). Međutim, bitnijih promena u ukupnom preživljavanju i dužini perioda od početka lečenja do pojave recidiva nije bilo.

Devedesetih godina prošlog veka u kliničku praksu se postepeno uvodi Temozolomid. Ovaj lek je sintetisan 1984. godine, a proizvodi se u vidu kapsula, a prema do sada sprovedenim ispitivanjima jedini je statistički značajno produžio period od operacije do pojave recidiva kao i ukupno preživljavanje pacijenata sa glioblastomom u odnosu na ostale vrste terapije.

Temozolomid je mali molekul, težine 194 daltona, predstavlja liposolubilnu molekulu koja zbog svoje veličine lako prolazi hematoencefalnu barijeru, za razliku od nekih drugih moćnih lekova. Dobro se resorbuje u gastrointestinalnom traktu, a koncentracija u likvoru iznosi 30% koncentracije u plazmi. Na fiziološkom pH temozolomid se spontano hidrolizuje na aktivni MTIC, čija citotoksičnost prvenstveno zavisi od alkiliranja DNK uglavnom na položajima O⁶ o N⁷ guanina. Na taj način lek dovodi do prekida jednog ili oba lanca DNK maligne ćelije.

Faza III ispitivanja leka od strane više centara u Evropi (EORTC 26982/22982-NCIC-CE) je pokazala statistički značajan efekat Temozolomida na ukupno preživljavanje, tako da se dvogodišnje preživljavanje sa ranijih 10% povećalo na 27,2%, a petogodišnje preživljavanje se sada kreće oko 9,8%. Pored temozolomida značajni prognostički faktori su i uzrast pacijenta (bolje i duže žive ljudi mlađi od 50 godina), stepen hirurške resekcije (što je radikalnija operacija do je preživljavanje duže), kliničko i neurološko stanje pacijenta (što je bolje stanje pacijenta prilikom postavljanja dijagnoze, to je i dužina njegovog života nakon lečenja veća), prisustvo psihičkih poremećaja (smanjuje dužinu preživljavanja).

Sadašnja prihvaćena doza leka iznosi 75mg/m² telesne površine dnevno dok traje zračenje. Nakon toga se pravi pauza i nakon 18 dana pacijent nastavlja sa dnevnom dozom od 150-200 mg/m² telesne površine tokom pet dana, ukupno 6 ciklusa na svakih 28 dana. Kao i svaki lek i temozolomid ima svoje neželjene efekte, ali se u najvećem broju slučajeva dobro podnosi. Neželjena dejstva se uglavnom manifestuju padom broja trombocita i leukocita. Svega oko 4% pacijenata koji su lečeni temozolomidom u trajalu C94-091su zahtevali redukciju doze zbog neželjenih dejstava, a takođe je 4% moralo da prekine uzimanje ovog leka. Manje od 10% pacijenata su imali izraženo i uporno povraćanje i mučninu koji su mogli da se kontrolišu antiemeticima.

U našoj zemlji je mali broj pacijenata mogao da nabavi Temozolomid. Pacijenti su uglavnom primali ovaj lek nakon zračne terapije, konkomitantno davanje je započeto tek poslednjih godinu dana, a osnovni razlog je što lek nije na pozitivnoj listi.

I pored toga možemo reći da i naša iskustva govore u prilog efikasnosti temozolomida. Pacijent koji je među prvima uzimao ovaj lek je operisan oktobra 2003. godine. Poslednja magnetna rezonanca je rađena u martu 2008. i prema spektroskopskoj analizi pokazuje samo postradijacionu nekrozu na mestu ranijeg tumora bez znakova recidiva ovakav nalaz se održava već dve godine - SLIKA 3 i 4.

Ono što može zavarati lekare koji učestvuju u lečenju bolesnika sa glioblastomom (hirurg, radiolog, internista - onkolog) je lažna progresija bolesti o kojoj je bilo dosta reči na upravo održanoj Konferenciji o perspektivama lečenja malignih tumora centralnog nervnog sistema u Berlinu od 28. do 29. marta ove godine. Dešava se, naime u nekim slučajevima da nakon završetka zračne terapije kontrolna magnetna rezonanca pokaže ponovo znake postojanja tumorskih promena na mestu operisanog i zračenog tumora. Spektroskopska analiza, kao i dalji tok bolesti pokazuju da se ovakve promene mogu povući i terapiju temozolomidom ne treba prekidati, već naprotiv nastavljati. U našoj praksi smo i sami imali ovakav slučaj, SLIKE 5, 6, i 7. Radilo se o pacijentkinji koja je operisana februara 2005. godine, a poslednja magnetna razonanca je rađena marta ove godine. Pacijentkinja je zaposlena i dalje radi svoj posao i spektroskopski nema znakova recidiva tumora. Imajući u vidu dosadašnja ispitivanja temozolomida koja su rađena u više evropskih i američkih centara, kao i ispitivanja koja se sada sprovode kod pacijenata sa niskogradusnim gliomima apelujemo da se temozolomid uvrsti u listu lekova koje plaća Fond za zdravstveno osiguranje, tim pre što postoje i ekonomske studije koje potvrđuju da ovaj lek nije u ukupnoj dozi skuplji od lekova koji se daju za druge lokalizacije malignih bolesti (Mineo JF, Bordron A, Barnocini M, Ramirez C, Maurage CA, Blond S, Dam Hieu P: Prognosis factors of survival time in patients with glioblastoma multiforme: a multivariate analysis of 340 patients, Acta Neurochir (Wien) 2007, Mar 149 (3): 245-253 i Crott R: The economics of temozolomide in brain cancer, Expert Opin Pharmacother. 2007 Aug;8(12):1923-9).