|
 Prof. dr sc. S. Hotić-Lazarević
Hronična mijeloična leukemija
Hronična mijeloična leukemija (CML) je klonalni poremećaj matične ćelije koju karakteriše povećana proliferacija mijeloidnih elemenata u svim stadijumima diferencijacije.
Učestalost ovog oboljenja raste s godinama. Ovo oboljenje karakterišu dvije različite kliničke faze. Prvu (hroničnu) fazu karakterišu proliferacija mijeloidnih ćelija u svim stadijumima sazrijeanja. Vremenom se javlja smanjenje u mijeloidnom sazrijevanju i oboljenje prelazi u uznapredovali stadijum (faza ubrzanja ili blastna kriza) s veoma lošom prognozom.
CML je prvi put opisana u devetnaestom vijeku i istraživana je sljedećih sto godina s fokusom na njene kliničke i morfološke karakteristke. Godine 1960. Nowell i Hungerford dokumentovali su abnormalnu G-grupu hromozoma u ćelijama kod pacijenata sa CML. To je bilo prvi put da je dokumentovana hromozomska abnormalnost u malignitetu kod ljudi. Novi marker je nazvan Philadelphia hromozom u čast grada gdje je prvi put otkriven. Sedamdesetih je dokazano da je Ph hromozom nastao translokacijom između hromozoma 9 i 22.
Tokom osamdesetih, brojni naučnici pokazali su da je ABL (Abelson) protoonkogen na hromozomu 9 recipročno translociran blizu BCR („break point cluster region“) gena na hromozomu 22. Genetička alteracija rezultirala je formacijom himeričkog proteina, BCR-ABL. Sljedeća ispitivanja pokazala su da BCR-ABL djeluje na taj način da uklanja kontrolu nad proliferacijom matičnih ćelija ili blokirajući programiranu ćelijsku smrt na načine koji vode nastanku CML.
Daljim boljim razumijevanjem uloge BCR-ABL himeričkog proteina u onkogenezi tokom osamdesetih i devedesetih načinili su CML potencijalno izlječivom bolešću.
Učestalost
CML je uglavnom oboljenje odraslih. Postoji povećana frekvenca s godinama, s vrhom incidence u 53. godini. Muškarci češće obolijevaju nego žene. Neuobičajena je u djece i čini manje od 5% dječjih leukemija. Etiologija je nepoznata u većini slučajeva, iako se CML može pojaviti nakon izlaganja zračenju. Drugi faktori okoline nisu dobro dokumentovani.
Klinička slika
Pojava simptoma u CML je postepena, i većina bolesnika javi se u hroničnoj fazi. Ponekad simptomi ubrzane hematopoeze kao što su temperatura, preznojavanje, bol u kostima, gubitak na težini i malaksalost ili znakovi ekstramedularne hematopoeze (splenomegalija i osjećaj težine u gornjem lijevom kvadrantu abdomena) mogu potaći bolesnika da se javi ljekaru.
Međutim, danas u svjetskoj medicinskoj praksi je trend da se bolest dijagnostikuje i bez pojave simptoma tokom periodičnih rutinskih medicinskih pregleda i laboratorijskih analiza.
Pri kliničkoj prezentaciji slezina varira u veličini, od jedva palpabilne do mase koja ispunjava abdomen. Oko 50% pacijenata imaju splenomegaliju koja je veća od 10 cm ispod lijevog rebarnog luka pri dijagnozi. Veličina slezine je u korelaciji s brojem leukocita. Hepatomegalija je manje uobičajena.
U hroničnoj fazi mora se napraviti distinkcija prema reaktivnoj leukocitozi.
Klinički tok bolesti
Hroničnu fazu karakteriše velika proliferacija i maturacija mijeloidne loze u srži, koju prati povećanje leukocita u perifernoj krvi, za koje nije potrebno hitno liječenje.
Posljedice leukostaze su rijetke, iako slučajevi papiledema, sljepila i moždanog udara su prikazane u ekstremno visokim brojevima leukocita preko 250 000/mikroL, čak i bez ekscesa blasta.
Kod većine neliječenih bolesnika dolazi do progresivnog povećanja broja leukocita. Kod neliječenih bolesnika i kod nekih bolesnika koji primaju terapiju može doći do cikliničnih varijacija u broju leukocita.
Tokom ove hronične faze obično ne dođe do loših kliničkih posljedica i nisu poremećeni performans status bolesnika kao ni kvalitet života, bolesnici sa CML ne pate od povećanja bakterijskih ili fungalnih infekcija sve do nastanka ubrzane faze bolesti. Takođe je uobičajena disfunkcija trombocita u hroničnoj mijeloičnoj leukemiji i mnogi bolesnici pokazuju blažu tendenciju krvarenjima. Kod značajnog povećanja broja trombocita povećana je sklonost trombozama.
Ova hronična faza vremenom progreduje u uznapredovali stadijum bolesti. Ova progresija prema blastnoj fazi dešava se u 5% slučajeva u prvoj godini i 20 do 25% u svakoj sljedećoj godini. Kad dođe do blastne krize, dugotrajno preživljavanje je neuobičajeno i najčešće traje tri do šest mjeseci.
Progresiju iz hronične faze u uznapredovao stadijum bolesti prate određene kliničke i laboratorijske karakteristike. One uključuju brzorastući broj leukocita koje je teže sniziti s antiproliferativnim agensima, povećanje organomegalije, bol u kostima, gubitak na težini. Od laboratorijskih nalaza značajno je povećanje broja nezrelih ćelija u srži i perifernoj krvi, povećanje eozinofila i bazofila i pojava više hromozomskih abnormalnosti uključujuči i dodatne Ph hromozome.
Blastna faza je karakterisana svim manifestacijama akutne leukemije. Bolesnici pate od teških bakterijskih ili fungalnih infekcija i hemoragija koje su uzrokovane neutropenijom i trombocitopenijom. Ove komplikacije dovode do smrti u narednih tri do šest mjeseci.
Dijagnoza
Dijagnoza hronične mijeloične leukemije temelji se na ispitivanju razmaza periferne krvi i biopsije kostne srži. Nalaženje Ph hromozoma kariotipskom analizom ili prisustvo BCR-ABL translokacije PCR metodom potvrđuje dijagnozu.
Najvažniji nalaz u razmazu periferne krvi je neutrofilna leukocitoza i bazofilija. Broj leukocita varira od 20.000 do 500.000/mikroL. Snižena je vrijednost alkalne fosfataze leukocita kao najranija manifestacija u skoro svim slučajevima. Leukocitoza je uglavnom neutrofilna, sa svim stadijumima neutrofilne maturacije od mijeloblasta do segmentovanih neutrofila. Obično dominiraju mijelociti i segmentni neutrofili.
Trombocitoza je prisutna u približno jedne polovine slučajeva obično iznad 1.000.000/mikroL. Broj trombocita ispod 100.000/mikroL je veoma neuobičajen.
Većina bolesnika imaju normohromnu normocitnu anemiju.
Kostna srž je značajno hipercelularna uglavnom zbog proliferacije neutrofilnih prekursora od mijeloblasta do segmentovanih neutrofila.
U citogenetskim ispitivanjima nalaz translokacije između hromozoma 9 i 22 potvrđuje dijagnozu.
Svi bolesnici sa CML i klasičnim Ph hromozomom imaju molekularnu fuziju BCR i ABLgena. Ove hromozomske translokacije mogu se demonstrirati Southern blot analizom ili preko PCR recipročne transkriptaze.
Terapija
Inicijalna terapija za bolesnike u hroničnoj fazi kontroliše povećan broj leukocita, smanjuje simptome konkomitantne splenomegalije i tretira bilo koje metaboličke komplikacije koje su uzrokovane velikom proliferacijom ćelija u kostnoj srži. Postoji nekoliko terapijskih opcija u liječenju hronične mijeloične leukemije.
Velika prekretnica u liječenju CML nastala je uvođenjem u terapiju imatinib mesilata, lijeka iz skupine tzv. „pametnih lijekova“ koji ciljano uništavaju maligne ćelije. Imatinib mesilab je specifični inhibitor aktivnosti ABL tirozin kinaze, inhibirajući na taj način proliferaciju ćelija u hroničnoj mijeloičnoj leukemiji.
Prvu primjenu kod oboljelih od CML imatinib je imao 1998. godine i pokazao je bolje rezultate, hematološki, citogenetski i molekularni odgovor od dotadašnjih netransplantacijskih metoda liječenja CML.
ELN – European Leukemia Network je 2009. godine, kao i sve relevantne druge asocijacije, u svojim preporukama predložila je liječenje da se započne s Imatinib mesilatom u kapsulama, 400 mg/dan koji je trenutno i jedini prvolinijski „ciljani“ lijek prisutan i kod nas za liječenje hronične i akceleracijske faze kod novodijagnostikovanih pacijanta s hroničnom mijeloičnom leukemijom.
Pored imatiniba u terapiji hronične mijeloične leukemije moguće je primjenjivati i hidroksiureu, busulfan i alfa interferon.
Pacijentima u odgovarajućoj dobnoj skupini kod kojih prethodna terapija nije dala odgovarajući rezultat i koji imaju HLA identičnog blizanca ili donora potrebno je ponuditi alogenu transplantaciju matičnih ćelija hematopoeze.
|
